DOENÇA DO SONO
Transtorno de narcolepsia atinge 1 a cada 2.500 pessoas
A narcolepsia provoca surtos de sonolência incontrolável (Foto: Flickr)
O cérebro continua sendo um grande mistério no campo científico, assim como suas doenças. Não é a toa que é constantemente estudado há anos e as suas descobertas continuam sendo raras e demoradas. A narcolepsia, por exemplo, é estudada desde a década de 1970. Atingindo uma a cada 2.500 pessoas, o raro transtorno ainda não tem cura.
A narcolepsia provoca surtos de sonolência incontrolável, sendo agravada quando é acompanhada de cataplexia – na qual uma forte emoção causa a perda de força muscular, fazendo com que a pessoa caia como um boneco -, paralisia do sono, sono noturno fracionado, sonhos alucinatórios e alucinações.
Causa
A causa mais provável, no entanto, é um ataque autoimune, no qual, o sistema imunológico, equivocadamente, elimina 30 mil neurônios que se encontram no centro do cérebro, no hipotálamo, que regula operações como a passagem diária da vigília para o sono. Além disso, essas células expressam as orexinas, ou hipocretinas, que, em 1995, ainda eram desconhecidas.
Ademais, apesar da narcolepsia poder ser despertada em qualquer momento da vida, ela ocorre com mais frequência a partir dos 15 anos de idade, ou seja, no fim da adolescência.
Além disso, ainda é possível que a narcolepsia tenha relação com o gene conhecido como HLA-DQB1*0602, que faz parte de um conjunto que auxilia o sistema imunológico, mas desempenha funções importantes em muitos casos de narcolepsia, estando presente em 98% dos pacientes. Em contraponto, esse gene é muito comum, com aproximadamente um quarto dos europeus sendo portadores.
Outro possível influenciador da narcolepsia é a época do ano, visto que os pacientes com o transtorno tem uma probabilidade significativamente maior de nascer em março, sendo um pouquinho mais vulneráveis do que outras.
Tratamento
Como tratamento, existem alguns remédios que minimizam alguns sintomas da narcolepsia, mas não consegue reparar o dano cerebral já causado. Além disso, o custo do melhor tratamento atual contra o transtorno – o oxibato de sódio ou Xyrem – possui um custo muito alto, não estando disponível ou acessível para muitas pessoas.
Alguns cientistas e pesquisadores continuam na vanguarda para tentar descobrir novos tratamentos ou formas de reverter completamente a doença, como Masashi Yanagisawa, que ocupa a posição de diretor do Instituto Internacional de Medicina Integral do Sono na Universidade de Tsukuba, no Japão, e Sergiu Paşca, da Universidade de Stanford, que aposta nas células-tronco.
Recentemente, o laboratório de Paşca desenvolveu formas de utilizar as células-tronco no tratamento da narcolepsia, começando com uma célula cutânea e acabando com um neurônio orexinérgico funcional. Assim, em teoria, seria possível transplantá-lo para o cérebro de pessoas que sofrem com o transtorno e restaurar ao menos parte da função. Porém, como em todo tratamento experimental, há riscos envolvidos, pois inserir uma agulha no cérebro já é bem perigoso, mas o sistema imunológico também pode atacar as células transplantadas.
Servindo como obstáculo para maiores pesquisas a respeito do tratamento para a narcolepsia, existe a percepção de que, por ser um transtorno raro, tem um mercado pequeno e, consequentemente, pouco rentável. Porém, este pensamento não leva em conta a possibilidade de que o transtorno não tenha sido diagnosticado em muitas pessoas e, caso a doença seja desenvolvida na adolescência e a pessoa viva até os 80 anos, serão necessárias 25 mil doses ao longo de toda a vida.
Além disso, um tratamento que ativasse as orexinas seria útil para outras condições em que sonolência excessiva durante o dia pudesse ser um problema, além de outras situações que os baixos níveis desses mensageiros influenciam, como a depressão e a obesidade, por exemplo. Ademais, o sono tem ganhado papel de protagonista nos últimos anos, visto que diversas doenças e consequências ao corpo humano podem ser causadas caso o mesmo seja subvalorizado.
Estudo da narcolepsia
Em 1972, em um canil no Canadá, uma cachorra chamada Monique apresentava surtos de quedas, como foi descrito na época. Sendo assim, passou a ser observada por veterinários da Universidade de Saskatchewan, que fizeram o diagnóstico inicial de surtos de cataplexia e, em seguida, acreditaram que pudesse se tratar de um caso de narcolepsia acompanhada de cataplexia.
Coincidentemente, na época o especialista do sono da Universidade de Stanford William Dement procurava cães que sofriam de cataplexia e conseguiu transportar Monique para os Estados Unidos em 1973.
Rapidamente, Dement e seu companheiro Merrill Mitler estavam cuidando de diversos cachorros que sofriam do transtorno. Naquele momento, o plano era usar os animais para fazer autópsias e estudar as possíveis mudanças físicas em seus cérebros. Na época, a narcolepsia parecia mais comum em algumas raças do que em outras, tanto que uma ninhada de sete Dobermans surgiu, todos com narcolepsia e cataplexia.
“Em 24 horas ou menos, vimos como todos eles entraram em colapso, do primeiro ao último da ninhada. Estávamos juntos, um bom grupo de Stanford, todos deitados no chão, assistindo”, explica Mitler.
O fato é que a partir desse momento os labradores e dobermans mostraram que o transtorno era hereditário e, com isso, ao fim da década de 1970, Dement passou a se concentrar no estudo e tratamento dos dobermans.
Nos anos 1990, o projeto doberman continuava ativo em Stanford, dessa vez sob o comando de Emmanuel Mignot, que sucedeu William Dement na direção do Centro de Ciências e Medicina do Sono de Stanford.
No fim dos anos 1990, outros dois nomes surgiram no campo de estudo da narcolepsia, lançando artigos e estudos sobre o tema, sendo eles o jovem neurocientista Luis de Lecea, de 25 anos, do Instituto de Investigação Scripps de San Diego, e Masashi Yanagisawa, que na época estava na Universidade do Texas.
Lecea e seus companheiros de San Diego descreveram dois novos peptídeos cerebrais, chamando-os de hipocretinas (inspirado no lugar onde foram encontrados) e secretina (hormônio de estrutura similar), que eram mensageiros quer atuavam dentro do cérebro. Yaganisawa, juntamente com sua equipe, por sua vez, descreveu os mesmos perptídeos, chamando ambos de orexinas, acrescentando também a estrutura dos seus receptores.
Emmanuel Mignot, por sua vez, ouviu falar dos artigos, mas não via grande relação com a nacrolepsia ou com o sono. Porém, em 1999, descobriu, juntamente com a sua equipe, dois genes com mutações recessivas, um se expressando no prepúcio, enquanto o outro codificava receptores de orexina. Ao saber que Yanagisawa havia projetado camundongos que dormiam como se sofressem de narcolepsia, começou a corrida para descobrir mais respeito da doença.
Em poucas semanas, Mignot publicou um artigo que destacava que o “resultado determina que as hipcocretinas [orexinas] são neurotransmissores importantes para modular o sono e abre o caminho a novos enfoques terapêuticos para os pacientes narcolépticos”.
Um mensageiro químico e seu receptor funcionam como uma chave e uma fechadura, em circunstâncias normais. Enquanto isso, a mudança dentro da célula desejada funcionava como uma porta sendo aberta pelo encontro do mensageiro com o receptor. No caso dos dobermans, uma mutação destruiu o receptor de orexina. Já no caso dos camundongos de Yanagisawa, os mensageiros químicos que não funcionavam, fazendo com que o sistema orexinérgico fosse interrompido.
De Lecea, por sua vez, conseguiu um grande avanço ao criar uma técnica utilizando um vírus, um promotor e um gene encontrado em algas azul-esverdeadas. Um camundongo foi projetado para que seus neurônios orexinérgicos fossem ativados em resposta à luz, tendo ainda um cabo de fibra óptica instalado em seu cérebro. Em sono profundo e dentro de uma jaula, o rato simplesmente desperta durante os 10 segundos em que uma luz azulada permaneceu acesa. Ao fim, quando a luz se apaga, o animal volta a dormir na mesma velocidade em que acordou.
Dessa forma, De Lecea conseguiu mostrar que as orexinas atuam como neurotransmissores em alguns momentos, ativando alguns neurônios escolhidos e liberando norepinefrina em todo o córtex cerebral, enquanto em outros ambientes têm um efeito potente nas redes neurológicas. Além disso, as orexinas também podem atuar de forma mais parecida com hormônios, trabalhando em lugares mais distantes do cérebro, influenciando outras substâncias químicas cerebrais.
No entanto, ainda não foi descoberta uma forma prática de se aplicar essa técnica para o tratamento do transtorno. Se a orexina-A ou orexina-B forem ingeridas, as enzimas destruíram, quebrando os aminoácidos. Se forem injetadas através de veias, parte delas não passaria pela barreira hematoencefálica. Alguns experimentos pela via nasal, inalando as orexinas, foram realizados, mas houve pouco investimento.
Mesmo assim, a indústria farmacêutica não ignorou as descobertas das orexinas, mesmo que não tenha utilizado para promover medicamentos para os pacientes diagnosticados com narcolepsia. Tanto que, anos depois da descoberta de Mignot a Merck lançou o suvorexant, ou Belsomra (seu nome comercial), que é uma pequena molécula capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e bloquear os receptores de orexina, provocando sonolência.
“O interessante do Belsomra é que é muito seletivo no bloqueio da vigília, de modo que não afeta os sistemas que controlam o equilíbrio, a memória e o sistema cognitivo”, explica Paul Coleman, químico farmacêutico que trabalha nos laboratórios da Merck, em West Point, Filadélfia.
No início de 2017, Yanagisawa, juntamente com sua equipe, publicaram dados sobre uma molécula chamada YNT-185, que, em ratos narcolépticos, melhoraram sua vigília e sua cataplexia, enquanto reduziu a abundância das fases REM. Mesmo ainda não sendo o suficiente para iniciar os testes clínicos, Yanagisawa encontrou outras moléculas candidatas mais potentes ao YNT-185.
“Se este composto funcionar, servirá para todos os pacientes”, explica Yanagisawa, mesmo tendo a ciência que os sintomas da narcolepsia possam variar de uma pessoa para outra.El País
O cérebro continua sendo um grande mistério no campo científico, assim como suas doenças. Não é a toa que é constantemente estudado há anos e as suas descobertas continuam sendo raras e demoradas. A narcolepsia, por exemplo, é estudada desde a década de 1970. Atingindo uma a cada 2.500 pessoas, o raro transtorno ainda não tem cura.
A narcolepsia provoca surtos de sonolência incontrolável, sendo agravada quando é acompanhada de cataplexia – na qual uma forte emoção causa a perda de força muscular, fazendo com que a pessoa caia como um boneco -, paralisia do sono, sono noturno fracionado, sonhos alucinatórios e alucinações.
Causa
A causa mais provável, no entanto, é um ataque autoimune, no qual, o sistema imunológico, equivocadamente, elimina 30 mil neurônios que se encontram no centro do cérebro, no hipotálamo, que regula operações como a passagem diária da vigília para o sono. Além disso, essas células expressam as orexinas, ou hipocretinas, que, em 1995, ainda eram desconhecidas.
Ademais, apesar da narcolepsia poder ser despertada em qualquer momento da vida, ela ocorre com mais frequência a partir dos 15 anos de idade, ou seja, no fim da adolescência.
Além disso, ainda é possível que a narcolepsia tenha relação com o gene conhecido como HLA-DQB1*0602, que faz parte de um conjunto que auxilia o sistema imunológico, mas desempenha funções importantes em muitos casos de narcolepsia, estando presente em 98% dos pacientes. Em contraponto, esse gene é muito comum, com aproximadamente um quarto dos europeus sendo portadores.
Outro possível influenciador da narcolepsia é a época do ano, visto que os pacientes com o transtorno tem uma probabilidade significativamente maior de nascer em março, sendo um pouquinho mais vulneráveis do que outras.
Tratamento
Como tratamento, existem alguns remédios que minimizam alguns sintomas da narcolepsia, mas não consegue reparar o dano cerebral já causado. Além disso, o custo do melhor tratamento atual contra o transtorno – o oxibato de sódio ou Xyrem – possui um custo muito alto, não estando disponível ou acessível para muitas pessoas.
Alguns cientistas e pesquisadores continuam na vanguarda para tentar descobrir novos tratamentos ou formas de reverter completamente a doença, como Masashi Yanagisawa, que ocupa a posição de diretor do Instituto Internacional de Medicina Integral do Sono na Universidade de Tsukuba, no Japão, e Sergiu Paşca, da Universidade de Stanford, que aposta nas células-tronco.
Recentemente, o laboratório de Paşca desenvolveu formas de utilizar as células-tronco no tratamento da narcolepsia, começando com uma célula cutânea e acabando com um neurônio orexinérgico funcional. Assim, em teoria, seria possível transplantá-lo para o cérebro de pessoas que sofrem com o transtorno e restaurar ao menos parte da função. Porém, como em todo tratamento experimental, há riscos envolvidos, pois inserir uma agulha no cérebro já é bem perigoso, mas o sistema imunológico também pode atacar as células transplantadas.
Servindo como obstáculo para maiores pesquisas a respeito do tratamento para a narcolepsia, existe a percepção de que, por ser um transtorno raro, tem um mercado pequeno e, consequentemente, pouco rentável. Porém, este pensamento não leva em conta a possibilidade de que o transtorno não tenha sido diagnosticado em muitas pessoas e, caso a doença seja desenvolvida na adolescência e a pessoa viva até os 80 anos, serão necessárias 25 mil doses ao longo de toda a vida.
Além disso, um tratamento que ativasse as orexinas seria útil para outras condições em que sonolência excessiva durante o dia pudesse ser um problema, além de outras situações que os baixos níveis desses mensageiros influenciam, como a depressão e a obesidade, por exemplo. Ademais, o sono tem ganhado papel de protagonista nos últimos anos, visto que diversas doenças e consequências ao corpo humano podem ser causadas caso o mesmo seja subvalorizado.
Estudo da narcolepsia
Em 1972, em um canil no Canadá, uma cachorra chamada Monique apresentava surtos de quedas, como foi descrito na época. Sendo assim, passou a ser observada por veterinários da Universidade de Saskatchewan, que fizeram o diagnóstico inicial de surtos de cataplexia e, em seguida, acreditaram que pudesse se tratar de um caso de narcolepsia acompanhada de cataplexia.
Coincidentemente, na época o especialista do sono da Universidade de Stanford William Dement procurava cães que sofriam de cataplexia e conseguiu transportar Monique para os Estados Unidos em 1973.
Rapidamente, Dement e seu companheiro Merrill Mitler estavam cuidando de diversos cachorros que sofriam do transtorno. Naquele momento, o plano era usar os animais para fazer autópsias e estudar as possíveis mudanças físicas em seus cérebros. Na época, a narcolepsia parecia mais comum em algumas raças do que em outras, tanto que uma ninhada de sete Dobermans surgiu, todos com narcolepsia e cataplexia.
“Em 24 horas ou menos, vimos como todos eles entraram em colapso, do primeiro ao último da ninhada. Estávamos juntos, um bom grupo de Stanford, todos deitados no chão, assistindo”, explica Mitler.
O fato é que a partir desse momento os labradores e dobermans mostraram que o transtorno era hereditário e, com isso, ao fim da década de 1970, Dement passou a se concentrar no estudo e tratamento dos dobermans.
Nos anos 1990, o projeto doberman continuava ativo em Stanford, dessa vez sob o comando de Emmanuel Mignot, que sucedeu William Dement na direção do Centro de Ciências e Medicina do Sono de Stanford.
No fim dos anos 1990, outros dois nomes surgiram no campo de estudo da narcolepsia, lançando artigos e estudos sobre o tema, sendo eles o jovem neurocientista Luis de Lecea, de 25 anos, do Instituto de Investigação Scripps de San Diego, e Masashi Yanagisawa, que na época estava na Universidade do Texas.
Lecea e seus companheiros de San Diego descreveram dois novos peptídeos cerebrais, chamando-os de hipocretinas (inspirado no lugar onde foram encontrados) e secretina (hormônio de estrutura similar), que eram mensageiros quer atuavam dentro do cérebro. Yaganisawa, juntamente com sua equipe, por sua vez, descreveu os mesmos perptídeos, chamando ambos de orexinas, acrescentando também a estrutura dos seus receptores.
Emmanuel Mignot, por sua vez, ouviu falar dos artigos, mas não via grande relação com a nacrolepsia ou com o sono. Porém, em 1999, descobriu, juntamente com a sua equipe, dois genes com mutações recessivas, um se expressando no prepúcio, enquanto o outro codificava receptores de orexina. Ao saber que Yanagisawa havia projetado camundongos que dormiam como se sofressem de narcolepsia, começou a corrida para descobrir mais respeito da doença.
Em poucas semanas, Mignot publicou um artigo que destacava que o “resultado determina que as hipcocretinas [orexinas] são neurotransmissores importantes para modular o sono e abre o caminho a novos enfoques terapêuticos para os pacientes narcolépticos”.
Um mensageiro químico e seu receptor funcionam como uma chave e uma fechadura, em circunstâncias normais. Enquanto isso, a mudança dentro da célula desejada funcionava como uma porta sendo aberta pelo encontro do mensageiro com o receptor. No caso dos dobermans, uma mutação destruiu o receptor de orexina. Já no caso dos camundongos de Yanagisawa, os mensageiros químicos que não funcionavam, fazendo com que o sistema orexinérgico fosse interrompido.
De Lecea, por sua vez, conseguiu um grande avanço ao criar uma técnica utilizando um vírus, um promotor e um gene encontrado em algas azul-esverdeadas. Um camundongo foi projetado para que seus neurônios orexinérgicos fossem ativados em resposta à luz, tendo ainda um cabo de fibra óptica instalado em seu cérebro. Em sono profundo e dentro de uma jaula, o rato simplesmente desperta durante os 10 segundos em que uma luz azulada permaneceu acesa. Ao fim, quando a luz se apaga, o animal volta a dormir na mesma velocidade em que acordou.
Dessa forma, De Lecea conseguiu mostrar que as orexinas atuam como neurotransmissores em alguns momentos, ativando alguns neurônios escolhidos e liberando norepinefrina em todo o córtex cerebral, enquanto em outros ambientes têm um efeito potente nas redes neurológicas. Além disso, as orexinas também podem atuar de forma mais parecida com hormônios, trabalhando em lugares mais distantes do cérebro, influenciando outras substâncias químicas cerebrais.
No entanto, ainda não foi descoberta uma forma prática de se aplicar essa técnica para o tratamento do transtorno. Se a orexina-A ou orexina-B forem ingeridas, as enzimas destruíram, quebrando os aminoácidos. Se forem injetadas através de veias, parte delas não passaria pela barreira hematoencefálica. Alguns experimentos pela via nasal, inalando as orexinas, foram realizados, mas houve pouco investimento.
Mesmo assim, a indústria farmacêutica não ignorou as descobertas das orexinas, mesmo que não tenha utilizado para promover medicamentos para os pacientes diagnosticados com narcolepsia. Tanto que, anos depois da descoberta de Mignot a Merck lançou o suvorexant, ou Belsomra (seu nome comercial), que é uma pequena molécula capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e bloquear os receptores de orexina, provocando sonolência.
“O interessante do Belsomra é que é muito seletivo no bloqueio da vigília, de modo que não afeta os sistemas que controlam o equilíbrio, a memória e o sistema cognitivo”, explica Paul Coleman, químico farmacêutico que trabalha nos laboratórios da Merck, em West Point, Filadélfia.
No início de 2017, Yanagisawa, juntamente com sua equipe, publicaram dados sobre uma molécula chamada YNT-185, que, em ratos narcolépticos, melhoraram sua vigília e sua cataplexia, enquanto reduziu a abundância das fases REM. Mesmo ainda não sendo o suficiente para iniciar os testes clínicos, Yanagisawa encontrou outras moléculas candidatas mais potentes ao YNT-185.
“Se este composto funcionar, servirá para todos os pacientes”, explica Yanagisawa, mesmo tendo a ciência que os sintomas da narcolepsia possam variar de uma pessoa para outra.El País
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